Anhoren
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Forschern der ETH Zürich ist es gelungen, das komplexe Netzwerk aufzuschlüsseln, auf das Zellen bauen, um ihr Erbgut zu reparieren.
Die Arbeit beruht auf Abertausenden von genetischen Wechselwirkungen, die durchleuchtet wurden. Doch sie hat sich gelohnt: Ein Team der ETH Zürich konnte nun entschlüsseln, wie Zellen ihr Erbgut reparieren. Dafür bauen sie auf ein komplexes Netzwerk. Die in Nature erschienen Studie zeigt außerdem neue Schwachstellen in Krebszellen auf, die sich künftig therapeutisch ausnutzen lassen könnten.
Die DNA ist mit ihren Abfolgen von 3,1 Milliarden Bausteinen unglaublich komplex. Um die Integrität dieses riesigen Informationsträgers zu wahren, betreiben Zellen einen enormen Aufwand. Dauernd müssen sie etwa Knoten im DNA-Strang entwirren oder neue chemische Verbindungen knüpfen, wenn irgendwo im Zellkern ein DNA-Faden reißt. „Wenn es um Reparaturen am Erbgut geht, denken viele zuerst an eine Reaktion auf Belastungen durch Gifte oder Strahlung“, weiß Jacob Corn, Professor für Genombiologie an der ETH Zürich. Doch Reparaturmechanismen schützen nicht nur vor äußeren Gefahren. Sie spielen auch für das alltägliche Überleben der Zellen eine wichtige Rolle.
Aus früheren Arbeiten war der Wissenschaft bekannt, dass mehr als 500 der rund 20.000 menschlichen proteinkodierenden Gene für die DNA-Reparatur zentral sind. Nun haben Corn und sein Team mit einer umfassenden Analyse der Wechselwirkungen dieser Gene neue grundlegende Einblicke gewonnen – vor allem darüber, wie Zellen ihr Genom intakt erhalten. Dabei hat das Team auch Unmengen neuer gegenseitiger Abhängigkeiten entdeckt sowie die besagten potenziellen neueb Angriffspunkte für die Krebstherapie.
Viele Gene gleichzeitig ausschalten
Für ihre Untersuchungen haben die Forscher menschliche Zellen in Zellkulturen gentechnisch verändert, um jeweils zwei der Reparaturgene gleichzeitig auszuschalten. „Wir sind systematisch vorgegangen und haben uns alle möglichen Kombinationen angesehen“, erklärt Prof. Corn. Das ist schneller gesagt als getan, denn insgesamt haben die Forschenden fast 150.000 verschiedene Kombinationen von inaktivierten Genpaaren untersucht. „Es gab viel zu tun“, bestätigen auch John Fielden und Sebastian Siegner, die beiden Erstautoren dieser Studie.
Die Idee hinter diesem Ansatz ist, dass es meist nicht genügt, ein einzelnes Gen auszuschalten, um einen Effekt festzustellen. Denn oft übernimmt ein anderes Gen die fehlende Funktion und kann so den Ausfall kompensieren. „Menschliche Zellen lieben Redundanz“, weiß Prof. Corn. Mit anderen Worten: Erst wenn man auch das Backup lahmlegt, verlieren die Zellen die Fähigkeit, das Erbgut zu flicken. Dadurch reichern sich mit der Zeit immer mehr Schäden an, so dass die Zellen irgendwann nicht mehr lebensfähig sind.
Unbekannte Verbindungen
Das war in rund 5.000 inaktivierten Genpaaren der Fall. In ihrem Beitrag beschreiben die Forscher für zwei solcher Gen-Paare detailliert, welche molekularen Interaktionen ausfallen. So decken sie in ihren Untersuchungen Verbindungen auf, die bis anhin völlig unbekannt waren, offenbar aber für das Gedeihen der Zellen absolut notwendig sind.
Neben solchen grundlegenden Erkenntnissen liefert die Arbeit auch neue Anhaltspunkte für die Krebstherapie, denn die Krebszellen weisen im Vergleich zu normalen Zellen mehr Mutationen auf. Und genau das ist der Grund, warum in manchen Krebszellen schon einige der über 500 Reparatur-Gene ausgeschaltet sind . „Mit unserer Suche haben wir aufgezeigt, welche zusätzlichen Gene inaktiviert werden müssen, um das Wachstum der Krebszellen zu unterbinden“, betont Erstautor Fielden.
Im Beitrag listet das Team zudem eine ganze Reihe von bisher unerforschten Verknüpfungen zwischen häufigen Krebsmutationen und molekularen Angriffspunkten auf, die mit Medikamenten blockiert werden können. Diese neu entdeckten potenziellen Schwachstellen von Krebszellen gilt es nun zu testen. „Wir haben aufgezeigt, welche Wege durch den dunklen Wald führen“, beschreibt es Prof. Corn plastisch. „Jetzt ist es ein Leichtes, diese Wege abzuschreiten.“ Er und sein Team haben auch eine neue Web-Plattform geschaffen, auf der ihre Resultate öffentlich zugänglich sind. „Wir hoffen, dass andere Forschende davon profitieren und die Plattform rege nutzen“, betont Corn. Das würde dazu beitragen, dass das neue Wissen um die genetischen Wechselwirkungen möglichst bald schon Früchte trägt.
