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Mit der Analyse von über 9.000 Mutationen des Tumorgens TP53 legen Marburger Forscher Grundlagen für die personalisierte Krebstherapien
Ein Forschungsteam der Philipps-Universität Marburg hat umfassende Erkenntnisse über das TP53-Gen gewonnen, das als das am häufigsten mutierte Gen bei Krebserkrankungen gilt. Erstmals wurde das nahezu vollständige Spektrum der Mutationen dieses Gens systematisch analysiert. Mithilfe moderner CRISPR-Technologie konnten die Wissenschaftler um Dr. Julianne Funk und Prof. Dr. Thorsten Stiewe vom Institut für molekulare Onkologie die Auswirkungen von über 9.000 Mutationen im TP53-Gen auf die Fitness von Tumorzellen detailliert charakterisieren. Die Ergebnisse wurden nun im Fachmagazin Nature Genetics veröffentlicht.
Neue Perspektiven für Diagnostik und Therapie
Das TP53-Gen ist ein sogenanntes Tumorsuppressorgen, das Zellen vor unkontrolliertem Wachstum schützt und somit die Entstehung von Krebs verhindert. Mutationen in diesem Gen führen bei etwa der Hälfte aller Krebspatienten zu einem Verlust dieser Schutzfunktion. Werden solche Mutationen vererbt, können sie zudem das Risiko für Tumorerkrankungen im Laufe des Lebens erheblich erhöhen. Doch die Vielfalt an TP53-Mutationen – über 2.000 Varianten sind bekannt – hat bisher eine gezielte Nutzung in der klinischen Praxis erschwert. „Die Ergebnisse unserer Studie bieten eine solide Grundlage, um die klinische Relevanz jeder einzelnen Mutation besser einzuordnen“, erklärt die Erstautorin der Studie, Dr. Julianne Funk und Institutsleiter Prof. Stiewe ergänzt: „Unsere Arbeit ermöglicht eine präzisere Bewertung, ob eine vererbte Mutation das Krebsrisiko erhöht oder harmlos ist. Das ist ein entscheidender Fortschritt für die humangenetische Beratung.“
Darüber hinaus konnten therapeutisch relevante Mutationen identifiziert werden, die das Ansprechen auf Chemotherapie, Bestrahlung oder moderne molekulare Therapeutika beeinflussen. Einige dieser Mutationen eröffnen vielversprechende Ansätze für neuartige Therapien: Mutationen, die das RNA-Spleißen verändern, konnten mit Splice-Switching-Oligonukleotiden korrigiert werden. Ferner wurden Mutationen, die die Proteinstruktur destabilisieren, durch Arsen-Verbindungen wieder stabilisiert, wie sie bereits routinemäßig in der Therapie von Leukämien eingesetzt werden. Das Team verspricht sich anhand dieser Erkenntnisse neue Möglichkeiten, Behandlungen individuell auf Patienten mit spezifischen TP53-Mutationen abzustimmen.
Innovative Forschungsmethodik
Die Studie zeichnet sich zudem auch durch ihre innovative Methodik aus: Statt Mutationen künstlich zu überexprimieren, wurden diese erstmals direkt im Erbgut der Zellen erzeugt. „Durch den Einsatz der CRISPR-Technologie konnten wir das komplexe Zusammenspiel zwischen Mutationen und ihrer Funktion im natürlichen Zellkontext analysieren“, sagt Dr. Mariia Klimovich, die die methodischen Grundlagen während ihrer Promotion legte.
Die Studie ist das Ergebnis einer intensiven interdisziplinären Zusammenarbeit. Dr. Julianne Funk leitete die Hochdurchsatz-Screenings, unterstützt von der Core Facility Genomics der Philipps-Universität Marburg. Die bioinformatische Analyse wurde von Dr. Marco Mernberger und Katharina Humpert umgesetzt. Ergänzend trugen Strukturbiologen der Universität Frankfurt zur Interpretation von Struktur-Funktionsbeziehungen bei, während Epidemiologen der Pariser Universität Sorbonne TP53-Mutationsdaten von mehr als 100.000 Patienten analysierten und bereitstellten.
