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Forscher von Helmholtz Munich haben neue Erkenntnisse zur räumlichen Organisation des Erbguts im Zellkern früher Embryonen sammeln können – mit weitreichenden Auswirkungen für die Medizin.
Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung von Helmholtz Munich hat erstmals detailliert gezeigt, wie sich die räumliche Organisation des Erbguts im Zellkern früher Embryonen in den ersten Stunden nach der Befruchtung entwickelt. Was das Team überrascht hat: Die Embryonen sind äußert flexibel, wenn es darum geht, Störungen im Prozess zu korrigieren. Die jetzt in Cell veröffentlichte Studie zeigt außerdem, dass nicht etwa ein einzelner Regulator diese Kernorganisation steuert, sondern es mehrere redundante Mechanismen gibt, die für eine robuste und anpassungsfähige Kernarchitektur sorgen und es den Embryonen ermöglichen, Fehler in der anfänglichen Organisation ihres Zellkerns zu korrigieren. Eben diese neuen Erkenntnisse könnten eine hohe Relevanz für das Altern und auch Krankheiten haben.
Worum ging es den Forschern? Wenn Ei- und Samenzelle verschmelzen, beginnt eine umfassende Reorganisation der DNA im Zellkern. Eine zentrale Rolle spielt dabei die Epigenetik, die die Genaktivität durch chemische Modifikationen an der DNA und ihren assoziierten Proteinen reguliert. „Wir wollten verstehen, wie diese epigenetischen Programme die Genaktivität beeinflussen und sicherstellen, dass die Zelle ihre entwicklungsbiologischen Aufgaben korrekt ausführt“, erklärt Studienleiterin Prof. Maria-Elena Torres-Padilla, Direktorin des Instituts für Epigenetik und Stammzellen bei Helmholtz Munich und Professorin an der Fakultät für Biologie der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU). „Bisher war nicht bekannt, ob ein einziger zentraler Mechanismus die Kernorganisation nach der Befruchtung steuert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass dafür mehrere parallele regulatorische Wege zuständig sind, die sich gegenseitig verstärken.“
Klassisches Modell wurde hinterfragt
Um die Mechanismen dieser Reorganisation zu entschlüsseln, führten die Forscher ein so genanntes Störungs-Screening durch. Dabei veränderten sie gezielt epigenetische Faktoren in frühen Mausembryonen, um deren Einfluss auf die Kernorganisation zu analysieren. Zur Kartierung der epigenetischen Veränderungen nutzte das Team modernste molekularbiologische Techniken. Die Analysen deckten so mehrere redundante regulatorische Mechanismen auf, die an der Kernorganisation beteiligt sind.
Darüber hinaus ergaben die Experimente, dass – entgegen bisheriger Annahmen – die Genaktivität nicht streng von der räumlichen Position im Zellkern bestimmt wird. „Die Position von Genen innerhalb des Zellkerns korrelierte nicht immer mit ihrer Aktivität“, sagt Mrinmoy Pal, Erstautor der Publikation und Doktorand am Institut für Epigenetik und Stammzellen. Manche Gene blieben aktiv, obwohl sie sich in eine Region des Zellkerns verschoben, die traditionell als inaktiv gilt, während eine ähnliche Verlagerung in anderen Fällen zu einer drastischen Reduktion der Genexpression führte. „Das stellt das klassische Modell der Kernorganisation und der Genomfunktion infrage“, so Pal.
Hilfe zur Selbsthilfe
Ferner fand das Team heraus, dass Embryonen nicht nur Fehler in der frühen Kernorganisation selbst korrigieren können, sondern auch Störungen. War die Kernorganisation vor der ersten Zellteilung gestört, konnte sie während des zweiten Zellzyklus wiederhergestellt werden.
Die Forscher entdeckten, dass dieser Prozess durch epigenetische Markierungen reguliert wird, die von der mütterlichen Eizelle vererbt werden. Falls diese mütterlichen Signale gestört sind, kann der Embryo allerdings alternative epigenetische Programme aktivieren, um die korrekte Kernorganisation dennoch wiederherzustellen – selbst, wenn diese Programme möglicherweise nicht von der Mutter stammen. Dies zeigt, dass Embryonen unterschiedliche Ausgangspunkte für ihre Entwicklung nutzen können, um Fehlentwicklungen zu verhindern.
Die Studienergebnisse könnten tatsächlich weitreichende Auswirkungen haben: Bei Erkrankungen wie Progerie, einer genetischen Störung, die zu vorzeitiger Alterung führt, treten erhebliche Störungen in der mit der Kernlamina assoziierten DNA auf. Darüber hinaus sind verschiedene Krebsarten mit Veränderungen in der räumlichen Organisation des Genoms verbunden. „Unsere Ergebnisse könnten helfen, diese Mechanismen besser zu verstehen und langfristig neue Ansätze zu entwickeln, um epigenetische Programme gezielt zu beeinflussen und Krankheitsverläufe zu verbessern“, sagt Torres-Padilla.
