Regenerationsmechanismus der Leber aufgedeckt

by | May 23, 2024

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Ein Forschungszusammenschluss des Berlin Institute of Health in der Charité (BIH), der Cambridge University sowie des dortigen Addenbrooke’s Hospital haben Regenerationsmechanismus der Leber aufgedeckt.

Er hat Vor-, aber auch Nachteile: Der Regenerationsprozess der Leber, den Forscher des Berlin Institute of Health in der Charité (BIH) und der Open Targets Initiative gemeinsam mit Kollegen der Universität Cambridge sowie des dortigen Addenbrooke’s Hospital aufgedeckt haben. Einerseits hilft er dem Organ, sich bei chronischen Erkrankungen selbst zu heilen, kann aber auch zur Entstehung von Krebs führen. Das konnten die Forscher erstmals nachweisen, indem sie Biopsien von Patienten mit fortschreitender metabolischer Funktionsstörung und steatotischer Lebererkrankung (MASLD), der sogenannten Fettleber, auf Einzelzellen hin untersuchten. Veröffentlicht wurden die Ergebnisse nun in der Zeitschrift Nature.

Für das Forschungsprojekt hat der Einstein-Professor für Stammzellen in regenerativen Therapien am BIH und Max-Planck-Fellow am Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik, Ludovic Vallier, Mini-Lebern, so genannte Organoide, gezüchtet. Denn gerade MASLD, genauer gesagt die chronische Variante Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH) können im Endstadium nur noch mit einer Lebertransplantation behandelt werden. Genau hierfür wollte der Zusammenschluss Lösungen finden, da Transplantationen nur für eine begrenzte Anzahl an Patienten möglich sind. „Es ist überraschend, wie wenig wir über die Mechanismen wissen, die beim Fortschreiten der Krankheit beim Menschen ablaufen. Das liegt daran, dass die Erforschung einer Krankheit, die Jahrzehnte dauern kann, bis sie sich vollständig entwickelt, sehr schwierig ist. Die erforderliche Technologie ist erst seit kurzem verfügbar”, sagt Vallier.

Leberarchitektur verändert sich stark

Gearbeitet haben die Wissenschaftler mit Biopsien von Patienten, die sich in der MASH-Klinik am Addenbrooke`s Hospital einer Diagnose unterzogen. Da die Proben von Patienten mit MASH in verschiedenen Stadien stammten, konnte erstmals auch das Fortschreiten der MASLD beim Menschen protokolliert werden. Die interessante Entdeckung: Chronische Leberschäden veränderten die Leberarchitektur stark, insbesondere die Struktur der drei Gallengänge – ein Netz von Leitungen, die die Leber von Giftstoffen entwässern. Diese Umstrukturierung ist mit einem Regenerationsprozess verbunden, der als Transdifferenzierung bezeichnet wird.

„Wir wussten, dass das Fortschreiten der Krankheit eine Proliferation der Cholangiozyten, der Hauptzellart der drei Gallengänge, auslösen kann. Wir haben jedoch nicht erwartet, dass diese Proliferation organisiert abläuft und zur Bildung eines so komplexen Netzwerks führt, das die Architektur der Leber stark beeinträchtigt”, berichtet Vallier.

Organisation als Zeichen von Regeneration?

Vallier und seine Kollegen vermuteten hinter diesem organisierten Prozess ein Zeichen für Regeneration und haben ihre Forschung darauf ausgelegt. Dazu haben sie detaillierte Einzelanalysen durchgeführt und festgestellt, dass Cholangiozyten offenbar in Hepatozyten, den wichtigsten funktionellen Zelltyp der Leber, transdifferenzieren. Das Organ versuche also verzweifelt, die funktionellen Zellen zu ersetzen, die während der Krankheit absterben, erklärt Vallier.

„Wir hatten das große Glück, eng mit der Cambridge-Bioinformatikerin Dr. Irina Mohorianu und ihrem Team zusammenzuarbeiten”, sagt Vallier. „Gemeinsam konnten wir eine Liste von Faktoren erstellen, die während der Transdifferenzierung zwischen Cholangiozyten und Hepatozyten hochreguliert werden. Diese Faktoren konnten wir in Gewebeproben von weiteren Patienten validieren. Interessant ist, dass Insulin eine wichtige Rolle spielen und so relevant für die zukünftige therapeutische Entwicklung sein könnte.“

Fragiles Gleichgewicht zwischen Regeneration und Tumorentstehung

Die Studie zeigt zwar, dass sich menschliche Organe auch nach langwierigen Krankheiten und wiederholten Verletzungen regenerieren können. Der Prozess ist jedoch riskant und kann schief gehen. Denn Lebererkrankungen im Endstadium sind stark mit Leberkrebs verbunden. Eine Reihe von Faktoren, die die Transdifferenzierung in vivo und in vitro zu fördern scheinen, sind auch in Lebertumoren stark ausgeprägt. Demnach könne Krebs aus einem schief gelaufenen Regenerationsprozess entstehen. In der Tat könnten chronische Verletzungen und eine kranke Mikroumgebung eine große Menge an Stress auf die Zellen ausüben, die dann „plastisch” werden und somit in der Lage sind, zu transdifferenzieren. Dieser Erwerb von Plastizität könnte jedoch abnormal werden, wenn er zu weit geht.

Die Kontrolle des Erwerbs der zellulären Plastizität ist demnach von entscheidender Bedeutung. Diese Erkenntnis lenkt den Blick auf neue Aspekte der Pathophysiologie chronischer Lebererkrankungen. Dazu gehört die Entdeckung neuer Signalwege, die das Gleichgewicht zwischen Krankheitsprogression und Gewebereparatur steuern, sowie die Identifizierung neuer Biomarker für Diagnose und Prognose.

Vallier und seine Kollegen sind dennoch davon überzeugt, dass mit weiterer Forschung aus diesen ersten Erkenntnissen neue Therapien für die Gewebereparatur gefunden werden können.

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