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Forscher des Max-Planck-Instituts für Biochemie sowie der Universitäten Heidelberg und Yale haben den Mechanismus hinter einem wichtigen Schritt im Lebenszyklus von HIV entdeckt.
Lange war die Rolle des Spacer Peptid 2, einem Bestandteil des HI-Virus, nicht klar. Nun aber konnten Forscher des Max-Planck-Instituts für Biochemie sowie der Universitäten Heidelberg und Yale entschlüsseln, dass es eine Schlüsselrolle bei der Umwandlung unreifer HIV-1-Partikel in infektiöse Partikel spielt. Seine Ergebnisse hat das Team aktuell in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.
HIV-1-Partikel (engl. Human Immunodeficiency Virus) werden in einer unreifen, nicht infektiösen Form aus infizierten Zellen freigesetzt. Das Hauptbaumaterial für ein Viruspartikel sind etwa 2.000 Kopien eines langen, stabförmigen Proteins namens Gag. Um infektiös zu werden, muss HIV einen Reifungsprozess durchlaufen. Dabei kommt die HIV-1-Protease, ein virales Enzym, zum Einsatz, die Gag in sechs kleinere Proteine, darunter das Kapsid- und das Matrixprotein, zerschneidet. Dies führt zu einer umfangreichen strukturellen Neuanordnung der Virusbestandteile.
Computergestützte Bildanalyse
Seit vielen Jahren erforschen Wissenschaftler die strukturellen Umwandlungen des Viruskapsids, das das Virusgenom umhüllt. Im Gegensatz dazu ist über die Virusmatrix – die äußere Proteinhülle direkt unter der Lipidmembran, die das Virus umgibt – weitaus weniger bekannt. Das Team unter der Leitung von John Briggs, Direktor und Strukturbiologe am Max-Planck-Institut für Biochemie, haben nun herausgefunden, wie sich die Matrixproteine während der Reifung zum infektiösen Partikel neu anordnen.
Die Forscher verwendeten modernste Kryo-Elektronenmikroskope, um die Viruspartikel sichtbar zu machen, und erstellten dann mit Hilfe computergestützter Bildanalyse sehr detaillierte 3D-Modelle der Virusproteine. Dabei entdeckten sie entgegen ihren Erwartungen, dass die Umordnung der Matrix durch das „Spacer-Peptid 2“ ausgelöst wird, das an die Matrix bindet und sie neu anordnet. Spacer-Peptid 2 ist ein weiterer der sechs Bausteine, die durch das Schneiden von Gag entstehen, dessen Funktion aber bisher unbekannt war. Durch die Bindung von Spacer-Peptid 2 an das Matrixprotein kann das Virus schneller mit den zu infizierenden Wirtszellen verschmelzen. Die Arbeiten wurden gemeinsam mit Partnern der Universität Heidelberg und der Yale University, USA, durchgeführt.
Umstrukturierung der Matrix
„In unserem Labor haben wir 2021 die ersten Strukturdaten über die Virusmatrix ermittelt, aber wir wussten nicht, was die Umstrukturierung der Matrix bei der Reifung des Virus verursacht“, erklärt Briggs. „In dieser neuen Studie haben wir wesentlich detailliertere 3D-Ansichten der Matrixschicht erstellt, die für das Verständnis der viralen Umbauprozesse wichtig waren.“
„Die Virusmatrix hat in ihrer reifen Form eine Vertiefung. Wir wussten, dass dort etwas bindet, dachten aber, es handele sich um ein Lipidmolekül aus der Membran. Jetzt konnten wir zeigen, dass es sich um das Spacerpeptid 2 handelt“, ergänzt James Stacey, einer der beiden Erstautoren der Studie. Für ihn stellt sich die Frage, ob diese Vertiefung in Zukunft ein Ziel für Wirkstoffmoleküle sein könnten. Auch, weil die Funktion des Spacer Peptids 2 bisher nicht bekannt war, betont sein Kollege Dominik Hrebík, der zweite Erstautor: „Dank der hochauflösenden Kryo-Elektronenmikroskopie haben wir gesehen, dass dieses Peptid nach seiner Freisetzung direkt an die Matrixproteine bindet und die Proteine im reifen Virus miteinander verbindet.“
„HIV-1 ist wahrscheinlich das am besten untersuchte Virus, aber es gibt immer noch wichtige Schritte in seiner Vermehrung, die wir noch nicht verstehen“, fasst Briggs zusammen.
