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Kurz nach Gründung des AITHYRA-Instituts in Wien kann dessen wissenschaftlicher Direktor Michael Bronstein gemeinsam mit Kollegen aus Lausanne bereits erste Studienerfolge vorweisen.
Das erst im September gegründete AITHYRA-Institut an der Österreichischen Akademie der Wissenschaften macht mit seinem wissenschaftlichen Direktor Michael Bronstein nun mit ersten Studienergebnisse auf sich aufmerksam. Gemeinsam mit Kollege Bruno Correia von der EPFL in Lausanne veröffentlicht Bronstein im Fachmagazin Nature, wie sich mit KI-Techniken neu gebildete Oberflächen von Proteinen rechnerisch vorhersagen lassen. Gleichzeitig ist es den Wissenschaftlern gelungen, künstliche Proteine zu entwickeln, die an diese sogenannten Neo-Oberflächen binden können. Die Ergebnisse konnten auch experimentell bestätigt werden und so die Entwicklung künftiger Präzisionsmedikamente beschleunigen.
Die molekulare Oberfläche von Proteinen ist entscheidend für ihre Funktion. Dort docken kleinere Moleküle oder andere Proteine an oder werden chemische Reaktionen angestoßen. Ähnlich wie ein Schlüssel nur in ein bestimmtes Schloss passt und es öffnet, interagieren Proteine oft ausschließlich mit einer einzigen molekularen Struktur, die präzise zu ihrer Oberfläche passt.
Neo-Oberflächen eröffnen Therapiechancen
Dieses Prinzip wird in der Medikamentenentwicklung genutzt: Wirkstoffmoleküle werden so gestaltet, dass sie an bestimmte Proteine binden, deren Oberfläche verändern und somit ihr Verhalten beeinflussen. Die neu entstandene „Neo-Oberfläche“ kann wiederum neue Wechselwirkungen mit anderen Proteinen eingehen. Auf diese Weise können etwa zwei verschiedene Proteine, die sonst nicht miteinander interagieren würden, zusammengebracht werden. Moleküle, die so eine Interaktion bewirken, werden „molekulare Klebstoffe“ genannt. Sie sind eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von Krankheiten, da man mit ihnen krankheitsverursachende Proteine inaktivieren oder abbauen kann.
Durch eine Spielart der künstlichen Intelligenz, einer sogenannte geometrischen Deep-Learning-Architektur namens „Molecular Surface Interaction Fingerprinting“ (MaSIF) ist es Bronstein und Correia gelungen, neue Proteine mit gewünschten molekularen Oberflächeneigenschaften zu entwerfen. In der neuen, in Nature veröffentlichten Studie hat das Team MaSIF auf Proteine mit gebundenen Wirkstoffmolekülen angewandt und gezeigt, dass die Methode genutzt werden kann, um Proteine zu entwerfen, die an diese Neo-Oberflächen binden.
Universelle Sprache entdeckt
„Eine der größten Herausforderungen bei maschinellen Lernansätzen ist ihre Generalisierungsfähigkeit, also wie gut die Methode mit zuvor ungesehenen Daten funktioniert“, erklärt Bronstein. „Eines der überraschenden und erfreulichen Ergebnisse unserer Studie ist, dass ein auf natürliche Proteinwechselwirkungen trainiertes neuronales Netzwerk sehr gut auf Protein-Ligand-Neo-Oberflächen generalisiert, die es noch nie zuvor gesehen hat. Es scheint, dass die durch unsere Methode extrahierten geometrischen Deskriptoren molekularer Oberflächen eine Art ‚universelle Sprache‘ für Proteininteraktionen sind.“
Und sein Kollege Correia ergänzt: „Der neue Ansatz ermöglicht es uns, steuerbare Proteinwechselwirkungen zu entwerfen. Wir können neue Proteine entwerfen, die sich nur in Anwesenheit eines kleinen Moleküls an ein Zielprotein binden. Dies eröffnet eine neue Möglichkeit zur präzisen Dosierung und Steuerung biologischer Medikamente, wie sie beispielsweise in der Krebsimmuntherapie eingesetzt werden.“
Virtuelle Ergebnisse im Experiment bestätigt
Die Forscher bestätigten die Funktionsweise ihrer neuartigen Proteine experimentell an drei mit Medikamenten gebundenen Proteinkomplexen, die das Hormon Progesteron, das von der FDA zugelassene Leukämie-Medikament Venetoclax und das natürlich vorkommende Antibiotikum Actinonin enthalten. Die mit MaSIF entworfenen Proteine erkannten jeden dieser Medikament-Protein-Komplexe mit hoher Affinität. Dies war möglich, weil MaSIF auf allgemeinen Oberflächenmerkmalen basiert, die sowohl für Proteine als auch für kleine Moleküle gelten. So konnten die Merkmale kleiner Moleküle in denselben Deskriptorraum übertragen werden, auf dem MaSIF für Proteine trainiert wurde.
„MaSIF hat mit circa 70.000 eine relativ kleine Anzahl von Parametern, verglichen mit den Milliarden bei großen Deep-Learning-Systemen wie ChatGPT“, erklärt Arne Schneuing, Doktorand und Co-Autor der Studie. „Das ist möglich, weil wir nur die wichtigsten Oberflächenmerkmale verwenden, was zu einem hohen Abstraktionsgrad führt. Mit anderen Worten: Wir geben dem System nicht das vollständige Bild, sondern nur den Teil, der für die Lösung des Problems relevant ist.“
Der Co-Erstautor Anthony Marchand ist begeistert von den Perspektiven des neuen Ansatzes: „Unsere Idee war, eine Wechselwirkung zu konstruieren, bei der ein kleines Molekül zwei Proteine zusammenbringt. Einige Ansätze konzentrieren sich darauf, solche kleinen Moleküle zu screenen, aber wir wollten ein neuartiges Protein entwerfen, das an einen definierten Protein-Medikament-Komplex bindet.“ Solche konstruierten, chemisch induzierten Proteinwechselwirkungen hätten das Potenzial, das Repertoire zur Erkennung und Steuerung biologischer Prozesse zu erweitern und neue, synthetische biochemische Reaktionsketten in künstlichen Zellen für innovative, medikamentenkontrollierte zellbasierte Therapien zu entwickeln.
