Neuer Therapieansatz für entzündliche Darmerkrankungen

Forscher der Charité haben einen neuen therapeutischen Angriffspunkt entdeckt, der fortwährende Entzündungsprozesse im Darm stoppen und damit das Darmkrebsrisiko senken kann.

Für die Betroffenen sind chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn eine erhebliche Belastung – vor allem, weil derartige Erkrankungen meist zwischen dem 15. Und 29 Lebensjahr zutage treten. Forscher der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben nun jedoch einen neuen therapeutischen Angriffspunkt entdeckt, der Hoffnung gibt. Im Fachmagazin Nature Immonology beschreiben sie nun, wie dieser neue Vektor dazu beiträgt, fortwährende Entzündungsprozesse zu stoppen.

Das ist vor allem auch langfristig eine gute Nachricht für die Patienten, denn die anhaltenden Entzündungen schädigen das Gewebe dauerhaft und erhöhen damit das Krebsrisiko.

Die Auslöser der schweren Systemerkrankungen sind bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Neben genetischen Komponenten tragen mit hoher Wahrscheinlichkeit auch Umwelteinflüsse zum ihrem Entstehen bei. Prof. Ahmed Hegazy erforscht an der Medizinischen Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie der Charité seit mehreren Jahren die Entzündungsmechanismen und die Immunabwehr des Darms. Als treibende Kraft chronischer Darmentzündungen konnte er gemeinsam mit seinem Team nun das Zusammenspiel zweier Botenstoffe des Immunsystems ausmachen: Interleukin-22, ein Protein, das Zellen der innersten Schicht der Darmwand, des Epithels, unterstützt und die Barrierefunktion erhält und Onkostatin M, ein Signalmolekül, das wesentlich an der Geweberegeneration und Zelldifferenzierung beteiligt ist.

Unkontrollierte Kettenreaktion

„Wir treffen in der Klinik vor allem auf junge Patienten, die am Beginn ihrer beruflichen Laufbahn stehen. Bisher können wir die Krankheitsverläufe nur verlangsamen und Symptome lindern. Nicht alle Patienten sprechen gleichermaßen auf die verfügbaren Behandlungen an. Neue therapeutische Ansatzpunkte sind daher dringend nötig“, sagt Ahmed Hegazy.

Bereits in vorangegangenen Arbeiten hat sich das Forschungsteam intensiv mit dem entzündungsfördernden Botenstoff Onkostatin M beschäftigt. Produziert von bestimmten Immunzellen, aktiviert dieses Protein weitere Entzündungsfaktoren – eine Kettenreaktion setzt sich in Gang, die zu einer ungehemmten Immunreaktion führt. „Besonders interessant war für uns die Beobachtung, dass Patienten mit hoher Onkostatin-M-Produktion auf einige der bekannten Therapien nicht ansprechen“, erklärt Prof. Hegazy. „Die Onkostatin-M-Expression kann demnach auf ein mögliches Therapieversagen verweisen und als Biomarker für einen schweren Krankheitsverlauf dienen.“ Genau hier setzt das Team nun an und will die zugrunde liegende Signalkette noch besser verstehen – und sie anschließend gezielt therapeutisch unterbrechen.

Jahrelange Forschung

Ganze fünf Jahre lang war das Forschungsteam den Mechanismen auf der Spur, die hinter den durch Onkostatin M ausgelösten Entzündungsreaktionen stehen. Zunächst anhand spezifischer Tiermodelle, später an Gewebeproben von Patienten, untersuchten sie die verschiedenen Stadien der chronischen Erkrankungen. Modernste Einzelzell-Sequenzierungen zeigten, dass – verglichen mit gesundem Gewebe – im entzündeten Darm deutlich mehr unerwartete Zelltypen Bindungsstellen für Onkostatin M aufweisen und zusätzliche Immunzellen das Entzündungsprotein produzieren. Interessanterweise macht das ursprünglich gewebeschützende Interleukin-22 die Darmepithelzellen gleichzeitig empfindlicher für Onkostatin M, indem es die Bildung zusätzlicher Andockstellen fördert.

„Die beiden Immunbotenstoffe arbeiten zusammen und heizen die Entzündung weiter an, wodurch noch mehr Immunzellen in den Darm gelockt werden – ein Feuer, das immer mehr Nahrung erhält und sich ausbreitet“, beschreibt Prof Hegazy den Prozess recht plastisch. „In unseren Modellen haben wir gezielt die Bindungsstellen für den Entzündungsbotenstoff Onkostatin M blockiert und konnten beobachten, dass sich dadurch chronische Darmentzündungen sowie die damit verbundene Krebsentwicklung deutlich abschwächen.“

Gezielte Therapie für Risikopatienten in Sicht

In Gewebeproben von Patienten mit Darmkrebs infolge einer chronischen Darmentzündung fanden die Forscher eine besonders hohe Anzahl von Bindungsstellen für den Botenstoff Onkostatin M im Umfeld der Tumoren – nicht jedoch im angrenzenden gesunden Gewebe. Eine Beobachtung, die nahelegt, dass der entdeckte Signalweg die Krebsentwicklung fördert. Doch nicht bei allen Betroffenen führt die chronische Entzündung unmittelbar zu Darmkrebs. „Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind sehr komplex und verlaufen individuell unterschiedlich. Genau das macht ihre Behandlung und eine Verlaufsprognose so schwierig“, sagt Prof. Britta Siegmund, Direktorin der Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie. „Anhand der jetzt aufgedeckten Rolle von Onkostatin M und seiner verstärkenden Wechselwirkung mit Interleukin-22 verstehen wir die Mechanismen, die chronische Entzündungen bei bestimmten Patienten antreiben, besser. Das eröffnet die Möglichkeit, einen neuen Therapieansatz zu testen und weiterzuentwickeln.“

Aus den experimentellen Erfolgen des Forschungsteams soll eine konkrete Behandlungsmöglichkeit werden – und zwar durch die gezielte Hemmung der Verbindung zwischen den Botenstoffen Interleukin-22 und Onkostatin M. „Unsere Ergebnisse liefern eine belastbare Grundlage dafür, diesen entzündungsfördernden Mechanismus bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen – insbesondere bei Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf – therapeutisch anzugehen“, sagt Prof. Hegazy. Eine klinische Studie mit einem Antikörper, der gezielt Andockstellen für Onkostatin M blockiert, ist bereits angelaufen.