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Würzburger Wissenschaftler haben einen neuen Mechanismus der DNA-Schadantwort identifiziert, der potenziell neue Krebstherapien hervorbringen könnte.
Copy-Paste ist nicht nur im Berufsleben fehleranfällig, sondern auch bei der Zellteilung. Immerhin müssen Zellen vor der Teilung ihr gesamtes Erbgut verdoppeln und dafür Milliarden Gene „kopieren“. Zwar hat die Zelle Möglichkeiten, auch im Nachgang derartige „Lesefehler“ zu korrigieren, dennoch nimmt das Erbgut immer wieder auch Schäden, was unter anderem Krebs auslösen kann.
Deshalb haben sich Wissenschaftler der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) einen der Signalwege genauer angeschaut, die in der Regel derartige Schäden sofort erkennen und reparieren. Dabei hat das Team um Dr. Kaspar Burger, Nachwuchsgruppenleiter am Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie, einen neuen Mechanismus der DNA-Schadensantwort identifiziert, der über ein RNA-Transkript vermittelt wird. Diese neuen Ergebnisse tragen potenziell dazu bei, den Blick auf die DNA-Schadensantwort konzeptionell zu weiten und enger mit dem RNA-Stoffwechsel zu verzahnen.
Regulatoren der Genomstabilität
„Wir haben uns in unserer Studie auf sogenannte lange nicht-kodierende RNA-Transkripte konzentriert. Vorherige Forschungsergebnisse sprechen dafür, dass einige dieser Transkripte als Regulatoren der Genomstabilität fungieren“, erklärt Kaspar Burger den Hintergrund der Arbeit. Im Fokus der Studie stand das im Zellkern angereicherte abundante Transkript 1 – auch NEAT1 genannt. In vielen Tumorzellen ist NEAT1 in hoher Konzentration anzutreffen. Bekannt ist außerdem auch, dass es auf Schäden am DNA-Strang und auf zellulären Stress reagiert. Seine genaue Rolle bei der DNA-Schadensantwort war bislang jedoch unklar.
„Unsere Hypothese war, dass der RNA-Stoffwechsel NEAT1 in die DNA-Schadensantwort einbindet, um auf diese Weise die Stabilität des Genoms zu gewährleisten“, sagt Burger. Zur Überprüfung dieser These hat die Forschungsgruppe experimentell untersucht, wie NEAT1 auf gravierende Schäden am Erbgut – sogenannte DNA-Doppelstrangbrüche – in Knochenkrebszellen des Menschen reagiert. Das Ergebnis bestätigte Burgers These: „Wir konnten zeigen, dass die eingebrachten DNA-Schäden sowohl die Zahl der NEAT1-Transkripte als auch die Menge der N6-Methyladenosin-Markierungen auf NEAT1 erhöhen.“
Marker häufig falsch platziert
Methyladenosin-Markierungen auf RNA-Transkripten sind ein Thema, mit dem sich die Wissenschaft noch nicht allzu lange beschäftigt. Sie fallen in den Bereich der Epitranskriptomik – den Fachbereich in der Biologie, der sich mit der Frage beschäftigt, wie RNA-Modifikationen an der Regulation der Genexpression beteiligt sind. Methylgruppen spielen dabei eine wesentliche Rolle. So ist beispielsweise bekannt, dass in Krebszellen RNA-Modifikationen häufig falsch platziert sind.
So zeigen die Experimente von Burger und seinem Team, dass das gehäufte Auftreten von DNA-Doppelstrangbrüchen die übermäßige Methylierung von NEAT1 hervorruft, was Veränderungen in der NEAT1-Sekundärstruktur nach sich zieht. In der Folge sammelt sich stark methyliertes NEAT1 an diesen Bruchstellen an und treibt die Erkennung gebrochener DNA voran. Im Gegenzug verzögerte eine experimentell herbeigeführte Unterdrückung der NEAT1-Expression die DNA-Schadensantwort, was erhöhte DNA-Schadensmengen zur Folge hatte.
Schäden effizienter erkennen
NEAT1 selbst repariert die Schäden am Erbgut nicht. Wie das Würzburger Team herausfand, ermöglicht es jedoch die kontrollierte Freisetzung und Aktivierung eines RNA-bindenden DNA-Reparaturfaktors. Auf diesem Weg kann die Zelle DNA-Schäden hoch effizient erkennen und reparieren.
Das Wissen über die Rolle der NEAT1-Methylierung bei der Reparatur von Schäden am Erbgut könnte nach Ansicht der Wissenschaftler neue therapeutische Optionen bei Tumoren mit hoher NEAT1-Expression ermöglichen. Zuvor müsse allerdings noch geklärt werden, ob diese Ergebnisse, die an einfachen Zellsystemen gewonnen wurden, auch auf komplexe Tumormodelle übertragbar sind.
