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Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland hat einen Antibiotika-Wirkstoffkandidaten entwickelt, der sich im Kampf gegen multiresistente Keime als wichtig erweisen könnte.
Möglichst toxisch für Bakterien und möglichst harmlos für menschliche Zellen – neue Antibiotika müssen ziemlich viele Anforderungen erfüllen. Einem internationalen Team unter Leitung des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) ist nun genau das gelungen. Sie haben einen neuen Wirkstoffkandidaten entwickelt, der auf einen Stoffwechselweg abzielt, der nur in bakteriellen Zellen vorkommt. Die Ergebnisse wurden gerade in der Fachzeitschrift Angewandte Chemie International Edition veröffentlicht.
Was sich die Wissenschaftler zunutze machten: Bakterielle Zellen unterscheiden sich in ihrem Aufbau fundamental von tierischen und menschlichen Zellen. Bakterien verfügen beispielsweise über stabile Zellwände, während humane Zellen nur von einer einfachen Membran umgeben sind. Greift ein Wirkstoff in den Aufbau der Zellwand ein, sind dementsprechend nur bakterielle Zellen betroffen.
Unterschiede nutzen
Ein Forschungsteam um HIPS-Abteilungsleiterin Prof. Anna Hirsch hat auf der Suche nach neuen Wirkstoffen nun einen etwas weniger offensichtlichen und bislang pharmazeutisch ungenutzten Unterschied zwischen Bakterien und Menschen unter die Lupe genommen: den sogenannten Methylerythritol-Phosphatweg, kurz MEP-Weg.
Der MEP-Weg ist essenzieller Bestandteil im Energiestoffwechsel mehrerer Bakterien, darunter auch der Krankenhauskeim Pseudomonas aeruginosa. Wird der MEP-Weg in Bakterien blockiert, können diese eine Reihe überlebenswichtiger Naturstoffe nicht mehr produzieren und sterben in der Folge ab.
Bei der Suche nach solch einem Wirkstoff hat Hirschs Team zusammen mit der Gruppe von Franck Borel von der Universität Grenoble im Rahmen eines durch die Europäische Union geförderten Konsortiums die einzelnen Schritte des MEP-Weges ganz genau analysiert. Im Fokus stand dabei das Enzym IspD, das für den dritten Schritt im MEP-Weg verantwortlich ist.
Vielversprechende Grundlage
Den Forschern gelang es erstmals, eine Kristallstruktur von IspD aus P. aeruginosa zu lösen und damit tiefe Einblicke in dessen strukturellen Aufbau zu erhalten. Mithilfe der gewonnenen Informationen konnte das Team gezielt untersuchen, wie ein spezifisches chemisches Fragment an das Enzym bindet und auf dieser Basis optimierte Derivate designen.
„Die von uns synthetisierten Fragmente binden hervorragend an ihr Zielprotein IspD und auch ihre weiteren pharmazeutischen Eigenschaften bieten eine vielversprechende Grundlage für die Entwicklung neuer Wirkstoffe“, sagt Eleonora Diamanti, Projektmanagerin des Konsortiums und mittlerweile Assistenzprofessorin an der Universität Bologna.
Und Hirsch, die auch eine Professur für Medizinische Chemie an der Universität des Saarlandes innehat, ergänzt: „Was die neu entwickelten Moleküle so besonders macht, ist, dass sie mit IspD ein Ziel adressieren, das bislang noch von keinem auf dem Markt erhältlichen Medikament genutzt wird. Nur so können wir gewährleisten, dass ein potenzielles neues Antibiotikum auch gegen die Krankheitserreger wirkt, die bereits gegen die meisten herkömmlichen Wirkstoffe resistent geworden sind.“
Weiterentwicklung im Fokus
Aktuell arbeiten Hirsch und ihr Team bereits an der Weiterentwicklung der neuen Moleküle. Dabei setzen sie unter anderem auf eine enge Zusammenarbeit mit dem geplanten Exzellenzcluster nextAID³, in dem wenig erforschte Zielstrukturen wie IspD ebenfalls eine wichtige Rolle spielen sollen. Zu den nächsten Schritten zählen Wirksamkeitsstudien an Bakterien sowie die Optimierung der Wirksamkeit sowie weiterer pharmazeutischer Parameter.
Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Zusammenarbeit mit der Universität des Saarlandes.
