Lungenkrebs: Kombinationstherapie gegen Resistenzentwicklung

by | Apr 16, 2024

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Forscher konnten nachweisen, dass eine Kombinationstherapie aus ALK- und SRC-Inhibitoren bei Lungenkrebs nicht nur besser wirkt, sondern auch Resistenzen verzögert.

 

Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) ist ein Durchbruch beim sogenannten nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) gelungen. An Tumorzellen von Mäusen und Menschen konnten sie nachweisen, dass eine gleichzeitige Behandlung von ALK- und SRC-Inhibitoren die Krebszellen nicht nur besser anspricht, sondern auch das Entstehen von Resistenzen verzögert. Eine bestimmte genetische Veränderung, eine sogenannte ALK-Fusion, ist bei einem Teil der Patienten die Ursache für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs. Diese Anomalie führt zu einer übermäßigen Aktivität des ALK-Proteins, einem wichtigen Krebstreiber. Diese Tumore können durch einen ALK-Inhibitor aufgehalten werden – doch die Krebszellen entwickeln rasch Resistenzen gegen den Wirkstoff. Und genau das verhindert die Kombinationstherapie.

NSCLC ist der häufigste bösartige Tumor der Lunge und die Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums sind nun seinen charakteristisch krebstreibenden Veränderungen auf die Spur gekommen. Eine der häufigen Mutationen mit der Bezeichnung EML4-ALK entsteht durch einen falsch reparierten Bruch des DNA-Strangs, der das ALK-Gen „versehentlich“ direkt an das Gen EML4 koppelt. Die Zelle produziert dadurch große Mengen einer dauerhaft aktiven Form des krebsfördernden Kinase ALK, heißt es von den Wissenschaftlern.

Mutationen unterschiedlich

„Nicht alle EML4-ALK-Fusionen sind identisch. Sie unterscheiden sich je nach Anteil des fusionierten EML4-Gens”, erklärt Rocio Sotillo vom DKFZ. Die Wissenschaftlerin vermutet, dass die Varianten auch unterschiedlich auf ALK-Inhibitoren ansprechen. In menschlichen Lungentumoren sind die Varianten EML4-ALK 1und 3 am häufigsten vertreten. Sotillo und ihr Team haben nun in ihrer aktuellen Arbeit Maus-Tumorzellen unter die Lupe genommen, die diese beiden Mutationsvarianten trugen.

Insbesondere Variante 3 sprach nur schlecht auf ALK-Inhibitoren an. Nach Behandlung mit dem Wirkstoff beobachteten die Forscherinnen zahlreiche Änderungen im Proteom der Krebszellen. Auffällig war, dass die resistenten Krebszellen die Kinase SCR stark hochgefahren hatten. Das deuteten die Wissenschaftlerinnen als Hinweis darauf, dass SRC eine entscheidende Rolle bei der Resistenzentstehung spielen könnte. Die Forscherinnen behandelten daraufhin die Zellen mit der EML4-ALK-Variante 3 simultan mit einem ALK- und einem SRC-Inhibitor, der ebenfalls bereits als Medikament zugelassen ist. Während die Monotherapie mit einem der beiden Hemmstoffe keine signifikante Hemmung zeigte, führte die Kombinationsbehandlung zu einem starken synergetischen Effekt. Sie bewirkte sowohl einen erheblichen Anstieg des programmierten Zelltods Apoptose als auch eine eingeschränkte Proliferationskapazität der Krebszellen.

Zusammen mit der Beobachtung, dass die Kombitherapie den krebsfördernden mTOR-Signalweg unterdrückt, sind diese starken Antitumoreffekte ein Argument dafür, die Kombinationstherapie weiter zu prüfen, möglicherweise sogar für die Erstlinien-Therapie.

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