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Ein US-Forschungsteam hat in Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie einen „Radierer“ entwickelt, der die Bauanleitung der Krebsproteine NRAS zerstört.
Wenn kein wirksames Medikament gefunden werden kann, warum nicht in die mRNA von Krebszellen eingreifen? Mit dieser Herangehensweise hat ein internationales Team unter Beteiligung des Max-Planck-Instituts für molekulare Physiologie einen „molekularen Radierer“ entwickelt. Denn viele der besonders aggressive Krebsarten sind auf eine krankhafte Veränderung des RAS-Proteins zurückzuführen, gegen die bislang kaum wirksame Mittel entwickelt werden konnten. Daher hat sich das Team darauf konzentriert, dieses Protein gar nicht erst entstehen zu lassen, indem es seinen Bauplan, die mRNA, zerstört.
Die neuen Forschungserkenntnisse könnten in Zukunft vielen Menschen helfen, denn RAS-Proteine verursachen etwa 40 Prozent der Darmkrebs- und über 90 Prozent der Bauchspeicheldrüsenkrebsfälle. Zwar wurde 2021 ein erster RAS-Wirkstoff zur Behandlung von Lungenkrebs zugelassen, insgesamt bleibt die Entwicklung weiterer Wirkstoffe aber komplex und aufwendig. Das könnte der neue Ansatz nun verändern. Der Produktionsstopp des Krebsproteins gelingt mit einem speziell designten chimären Molekül (RIBOTAC), das an einem Ende die krankhafte RNA bindet und an dessen anderem Ende sich ein chemischer Angelhaken befindet. Dieser fängt RNA-recycelnde Enzyme ein, die die gebundene RNA zerkleinern und somit die Produktion des Proteins verhindern.
Unerwartete Ergebnisse
Auf Basis dieses neuen Konzeptes hat das Team um Dr. Peng Wu, Forschungsgruppenleiter Protein-RNA Interactions am MPI, nun ein neues RIBOTAC gegen die mRNA des Krebsproteins NRAS entwickelt. Zunächst war allerdings die Enttäuschung groß: Obwohl der RIBOTAC die mRNA nachweislich abbaut, konnten die Forschenden keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtmenge des Proteins nachweisen. Sie vermuten, dass nur eine in geringen Mengen vorkommende Unterform des NRAS ausradiert wurde. Doch genau hier kam die Überraschung: Trotz des geringen Einflusses auf die Gesamt-Proteinmenge veränderten die behandelten Krebszellen ihr Aussehen dramatisch.
„Die Moleküle hinterließen einen biologischen Fingerabdruck, der mit keinem bekannten Wirkstoffcluster übereinstimmt“, erklärt Dr. Wu. „Das deutet darauf hin, dass wir völlig neue Signalwege oder Mechanismen ansprechen“. Mit ihren Ergebnissen stellen die Forschenden ein Grunddogma der Arzneimittelforschung infrage: Bisher ging man davon aus, dass ein therapeutischer Effekt nur erzielt wird, wenn ein signifikanter Teil der Ziel-RNA oder des Zielproteins beeinflusst wird – etwa durch Hemmung, Aktivierung oder Abbau. In der vorliegenden Studie zeigte jedoch bereits die Entfernung einer winzigen RNA-Fraktion in einer Größenordnung von unter eine Prozent umfassende zelluläre Veränderungen.
In Zukunft plant das Team, die Mechanismen zu entschlüsseln, die durch den RIBOTAC beeinflusst werden, und zu untersuchen, wie sich diese Beeinflussung auf die Krebszellen auswirkt. Gleichzeitig sollen die Chemie und Bindungsstrategie weiter optimiert werden, um verbesserte „molekulare Radierer“ der nächsten Generation zu erhalten.
