Kieler Forscher finden Angriffspunkt für Pankreaskarzinom

by | Jun 20, 2024

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Ein Team des Biochemischen Instituts der Uni Kiel hat einen Weg gefunden, um die Funktion des tumorauslösenden Proteins MYC zu hemmen. Damit können neue Arzneistoffe entwickelt werden.

 

Es ist der indirekte Weg, der manchmal zum Ziel führt. Und genau den haben Forscher der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) nun gewählt, um das Tumor-Protein MYC zu hemmen. Denn MYC-Gene und die daraus resultierenden Proteine sind die entscheidenden Treiber vieler Krebsarten. „Es ist wirklich eines der wichtigsten, wenn nicht sogar das wichtigste Onkogen beim Menschen“, sagt Prof. Elmar Wolf, Direktor am Biochemischen Institut an der Medizinischen Fakultät der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel. Weltweit wird daher nach Möglichkeiten gesucht, dieses Krebsgen auszuschalten, um neue Ansätze für Krebstherapien zu entwickeln. Bislang ist jedoch noch kein Hemmstoff in die klinische Anwendung gelangt.

Da es schwierig ist, MYC direkt anzugreifen, verfolgt Wolfs Arbeitsgruppe einen indirekten Weg über notwendige Bindungspartner. Denn die krebsfördernde Funktion von MYC wird durch die Bindung an andere Proteine vermittelt. Einen solchen essenziellen Bindungspartner haben Wolf und sein Team nun in Zellkultur und Tiermodellen für Bauchspeicheldrüsenkrebs identifiziert. Die jetzt in der Fachzeitschrift Gut veröffentlichte Arbeit zeigt, dass nur wenige MYC-Bindungspartner für das Fortschreiten von Bauchspeicheldrüsenkrebs wichtig sind. Einer davon ist das Protein RUVBL1.

Fehlt RUVBL1, kann der Tumor nicht wachsen

„Das Fehlen von RUVBL1 schränkte das Tumorwachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen am stärksten ein im Vergleich zu den anderen untersuchten Bindungspartnern“, erklärt Erstautor Markus Vogt, Doktorand in Wolfs Arbeitsgruppe. Und mit dem Ausschalten von RUVBL1 konnte nicht nur der Tumor in der Bauchspeicheldrüse deutlich verkleinert werden, sondern auch Immunzellen in den Tumor einwandern. Das Onkogen MYC benötigt RUVBL1 also für sein krebsfördernde Funktion.

Dieser Entdeckung gingen umfangreiche Arbeiten voraus. Zunächst wurde mittels Massenspektrometrie ermittelt, welche Proteine an MYC binden – es sind 90 an der Zahl. Und für jeden dieser Bindungspartner wurden dann untersucht, ob und wie er für das Tumorwachstum wichtig ist. Dazu konstruierten die Forscher Systeme, in denen jeweils eines dieser Proteine genetisch ausgeschaltet wurde. Dieser Screen erfolgte sowohl in kultivierten Krebszellen als auch im Tiermodell für Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Tiermodell entscheidend

Letztendlich war es die Untersuchung im Tiermodell, die entscheidend war, betont Vogt:  „Viele MYC-Bindungspartner erwiesen sich für kultivierte PDAC-Zellen als wichtig, in vivo aber nicht.“ RUVBL1 sei der beste Treffer gewesen, weshalb es in der Zellkultur dann genauer untersucht wurde.

Anschließend wurde im Tiermodell getestet, ob das Ausschalten von RUVBL1 tatsächlich das Tumorwachstum verlangsamt oder ob sich bestehende Tumoren sogar zurückbildeten. „Wir haben vor allem genetische Methoden eingesetzt, um die Produktion dieses Proteins zu unterbinden. Und das hatte einen therapeutischen Effekt. Die Tumore bildeten sich zurück und das Immunsystem wurde aktiviert“, erklärt Wolf. Er vermutet, dass die Wirksamkeit darauf beruht, dass Immunzellen in den Tumor einwandern. Bauchspeicheldrüsentumore enthalten bei Mäusen wie auch bei Menschen nur wenige Immunzellen und gelten daher als immunologisch „kalt“. Entsprechend profitieren die meisten Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs nicht von Immuntherapien. „Wir vermuten, dass Medikamente, die an der MYC-RUVBL1-Achse angreifen, Bauchspeicheldrüsentumore für eine Immuntherapie empfänglich machen könnten,“ betont Wolf noch einmal.

Datenlage bestätigt Ergebnisse

Daten von menschlichen Tumoren bestätigen die Bedeutung des Proteins bei Bauchspeicheldrüsenkrebs. Demnach wird RUVBL1 in Tumoren stärker gebildet als in normalem, gesundem Gewebe. Und es folgt dem Expressionsniveau von MYC. Heißt: Es gibt Tumore mit vergleichsweise wenig RUVBL1, die dann auch wenig MYC aufweisen. Ist das RUVBL1-Level hoch, ist es das auch bei MYC. Außerdem scheint RUVBL1 ein Indikator für die Aggressivität des Tumors zu sein, da die Sterblichkeit bei Tumoren mit viel RUVBL1 höher ist als bei Tumoren mit wenig RUVBL1.

Die Wissenschaftler sind überzeugt davon, dass RUVBL1 ein gutes Angriffsziel für Arzneistoffe gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs ist. In dem gerade von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) bewilligten Sonderforschungsbereich/Transregio 387 „Funktionalisierung des Ubiquitin Systems gegen Krebserkrankungen – UbiQancer” werden sie die Wirkstoffentwicklung vorantreiben.

 

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