Fortschritte bei potenziellem Antikrebs-Wirkstoff

Es ist ein kleiner, aber wichtiger Durchbruch, der langfristig Ansatzpunkte für effizientere Krebstherapien liefern könnte: An der Universität Bayreuth konnten nun erstmals entscheidende Schritte im Bildungsmechanismus des potenziellen Antikrebs-Wirkstoffs Fostriecin entschlüsselt werden. Dem Team um Prof. Dr. Frank Hahn, Inhaber der Professur Organische Chemie IV, ist es gelungen, sämtliche beteiligte Enzyme im Labor herzustellen und einzeln unter kontrollierten Bedingungen zu untersuchen. Über ihre Erkenntnisse berichten die Forschenden im renommierten Fachjournal Nature Communications.

Was die Arbeit des Bayreuther Forschungsteam so wertvoll macht: Der von Bakterien hergestellte Naturstoff Fostriecin hat zwar großes Potenzial als Krebsmedikament, da er Signalwege stört und dadurch zum Absterben der Krebszellen sorgen kann. Frühere Studien mussten jedoch abgebrochen werden, da Fostriecin nicht in ausreichender Menge und Reinheit gewonnen werden konnte. Zudem erschweren die Instabilität und gewisse strukturelle Charakteristika seine Entwicklung als Medikament. Der nun aufgeklärte Teil des Bildungsmechanismus könnte damit langfristig den Weg für eine effiziente und nachhaltige Herstellung des Wirkstoffs ebnen. Damit steigen die Chancen, dass dieser Naturstoff künftig als Grundlage für neue, wirksame Krebsmedikamente genutzt werden kann.

Herstellung unter kontrollierten Bedingungen

Im Mittelpunkt der Forschung des Teams um Prof. Hahn stand das sogenannte Pharmakophor, also diejenigen strukturellen Bauteile und Eigenschaften eines Moleküls, die für dessen pharmakologische Wirkung maßgeblich verantwortlich sind. „In unserer Studie ist es erstmals gelungen, mehrere der für den Aufbau des Fostriecin-Pharmakophors entscheidende Enzyme im Labor herzustellen und einzeln unter kontrollierten Bedingungen außerhalb der Zelle zu untersuchen“, erklärt Prof. Hahn.

Zudem haben die Forschenden in ihrer Studie auch erstmals gezeigt, dass all diese Enzyme zusammenarbeiten und das Pharmakophor bilden, wenn man sie in einem Gefäß zusammenführt. „Für die Entwicklung moderner Synthesetechnologien ist das sehr spannend, denn aus ökonomischen und ökologischen Gründen wird verstärkt danach gestrebt, komplexe Moleküle mit möglichst wenig Aufwand herzustellen. Hierbei hat die enzymatische Synthese großes Potenzial“, führt Prof. Hahn weiter aus.

Nachweis bisher unbekannter Aktivitäten

Bemerkenswert ist in der Studie außerdem der Nachweis bislang unbekannter enzymatischer Aktivitäten: Bei der Bildung des Pharmakophors übernimmt eine Thioesterase gleich zwei entscheidende Schritte, die aus der Übertragung von Malonsäure und einer Ringbildung bestehen – bisher war nicht bekannt, dass ein einzelnes Enzym überhaupt beide Funktionen vereinen kann. Anschließend spaltet eine neuartige Demalonylase die Malonsäure ab, wodurch sich der Bestandteil des Pharmakophors bildet, an dem das Zielprotein in der Krebszelle angreift.

Entscheidend bei der Bildung des Pharmakophors ist das fein abgestimmte Zusammenspiel zwischen der Thioesterase, Demalonylase und einer Kinase, die einen charakteristischen Phosphatester in das Pharmakophor einbaut. „So wird die Bildung des bioaktiven Endprodukts optimiert. Ohne die präzise Abstimmung der drei Enzyme aufeinander hätte der Fostriecin-Biosyntheseweg im Bakterium eher die Eigenschaften eines undichten Gartenschlauchs“, erklärt Hahn.

In weiteren Studien will das Team die gewonnenen Erkenntnisse auf die Biosynthese strukturell verwandter Naturstoffe ausweiten und die identifizierten Bildungs-Enzyme gezielt in der chemoenzymatischen Synthese einsetzen. Dieser Ansatz verbindet die Stärken der Synthesechemie mit denen der Biotechnologie, was ihn insgesamt sehr leistungsstark macht.