Forscher finden Immun-Puzzleteil

by | May 2, 2024

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Forschern der LMU München ist es gelungen, Einblicke in den komplexen Aktivierungsmechanismus des Toll-like Rezeptor 7 zu gewinnen.

 

Er ist Teil der angeborenen Immunabwehr und erkennt virale oder andere fremde RNA, um dann Entzündungsmediatoren auszuschütten: der sogenannte Toll-like Rezeptor 7 (TLR7). Allerdings ist der Aktivierungsmechanismus dieses Rezeptors sehr komplex, seine Erforschung ist jedoch vor allem auch deshalb wichtig, weil mögliche Fehlfunktionen bei Autoimmunerkrankungen eine Rolle spielen.

Forschern der LMU München ist es nun gelungen, diesen Aktivierungsmechanismus besser zu verstehen und damit ein weiteres Puzzleteil unseres Immunsystems zu entschlüsseln. Aus früheren Daten war bereits bekannt, dass komplexe RNA-Moleküle erst einmal zerschnitten werden müssen, damit der TLR7 sie erkennen kann. Wie genau die einzelsträngige Fremd-RNA vom Rezeptor prozessiert wird, haben die Forscher mit Hilfe von molekularbiologischen Methoden sowie Kryo-Elektronenmikroskopie nun aufgezeigt. Die dazugehörige Arbeit ist im Fachmagazin Immunity erschienen.

TLR7 – der Virus-Spezialist

Um die RNA der Viren für den TLR7 so aufzubereiten, dass er sie erkennen kann, kommen sogenannte Nukleasen zum Einsatz – molekulare Schneidewerkzeuge, die den „RNA-Faden“ in kleine Stücke zerschneiden. Endonukleasen zerschneiden die RNA-Moleküle wie eine Schere in der Mitte, während Exonukleasen den Faden von einem Ende her abbauen. Bei diesem Prozess entstehen unterschiedliche RNA-Schnipsel, die nun an zwei verschiedene Taschen des TLR7-Rezeptors binden können. Erst wenn beide Bindungstaschen des Rezeptors mit diesen Produkten besetzt sind, wird schließlich eine Signalkaskade in Gang gesetzt, welche die Zelle aktiviert und einen Alarmzustand auslöst.

Die Forscher fanden heraus, dass die RNA-Erkennung durch TLR7 die Aktivität der Endonuklease RNase T2 zusammen mit den Exonukleasen PLD3 und PLD4 (Phospholipase 3 und 4) erfordert. „Dass diese Enzyme RNA abbauen können, war zwar bekannt, dass sie jedoch zusammenspielen und dadurch den TLR7 aktivieren, konnten wir nun erstmals nachweisen“, betont Prof. Dr. Veit Hornung vom Genzentrum der Ludwigs-Maximilian-Universität München.

Immunsystem ausbalancieren

Die Forscher entdeckten zudem auch, dass die PLD Exonukleasen eine Doppelrolle innerhalb von Immunzellen haben. Im Falle von TLR7 wirken sie entzündungsfördernd, bei einem weiteren TLR-Rezeptor, nämlich TLR9, entzündungshemmend. „Die Doppelrolle der PLD Exonukleasen deutet auf ein fein abgestimmtes Gleichgewicht hin, um angemessene Immunantworten zu steuern“, erklärt Mit-Autorin der Arbeit Marleen Bérouti. „Die gleichzeitige Förderung und Hemmung der Entzündung durch diese Enzyme könnte als wesentlicher Schutzmechanismus dienen, um Störungen des Systems zu verhindern.“ Welche Rolle weitere Enzyme auf diesen Signalweg haben könnten und ob sich die beteiligten Moleküle als Zielstrukturen für Therapien eignen, ist Thema weiterer Untersuchungen.

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