Entstehung von Tight Junctions entschlüsselt

Tight Junctions sorgen dafür, dass unsere Organe „dicht“ sind. Nun haben Dresdener Forscher auch entschlüsselt, wie genau diese „Dichtungen“ entstehen.  

Wie schützt uns unsere Haut vor der Außenwelt und wie bleiben Organe wie die Lunge oder der Darm so „dicht“, dass deren Inhalte nicht in andere Körperregionen gelangen? Dass dafür sogenannte Tight Junctions verantwortlich sind, war bekannt. Wie genau sie entstehen jedoch nicht. Diesem Rätsel ist nun ein interdisziplinäres Forschungsteam unter Leitung von Prof. Alf Honigmann am Biotechnologischen Zentrum (BIOTEC) der Technischen Universität Dresden (TUD) auf die Spur gekommen: Für die „Dichtungen“ sind Proteine verantwortlich, die ein flüssigkeitsähnliches Material auf der Zelloberfläche bilden, ähnlich der Bildung von Wassertröpfchen, die an einem kalten Fenster kondensieren. Ihre Ergebnisse haben die Wissenschaftler in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht.

Vorstellen muss man sich die Tight Junctions ähnlich einer Fuge zwischen Fliesen. Sie bilden einen Gürtel, der die Oberseite jeder Zelle umgibt und sich mit den Nachbarzellen verbindet, um eine dichte Verbindung zwischen ihnen zu bilden. „Im Gegensatz zur Fuge zwischen Fliesen oder Mörtel in einer Mauer sind Tight Junctions jedoch dynamisch. Unsere Haut oder Organe sind weich und die Zellen verändern ständig ihre Form. Tight Junctions müssen sich an die Zellformveränderungen anpassen und dennoch in der Lage sein, die Lücken zu schließen“, erklärt Prof. Alf Honigmann, Leiter der Biophysik und Forschungsgruppenleiter am BIOTEC. „Wie Tight Junctions ein so robustes und dennoch flexibles Material um den Zellumfang herum bilden können, war eine faszinierende wissenschaftliche Frage.“

Beobachtungen in Echtzeit

Um zu verstehen, wie sich diese Dichtungen bilden, verwendete das Team von Prof. Honigmann fortschrittliche biophysikalische Methoden, um den Prozess in Echtzeit zu beobachten. Sie entwickelten eine Möglichkeit, die Bildung von Tight Junctions nach Belieben chemisch ein- und auszuschalten. Außerdem markierten sie die Dichtungs-Proteine mit einem fluoreszierenden Marker. Zusammen ermöglichte dies die Beobachtung der Tight-Junction-Bildung in Echtzeit mit Hilfe der hochauflösenden Mikroskopie.

In Zusammenarbeit mit theoretischen Physikern unter Leitung von Frank Jülicher am Max-Planck-Institut für Physik komplexer Systeme (MPI-PKS) in Dresden konnte die Gruppe zeigen, dass die Selbstorganisation von Tight Junctions durch ein physikalisches Phänomen namens Benetzung angetrieben wird.

„Es ist faszinierend, dass sich diese Tight-Junction-Proteine sehr ähnlich wie Wasser verhalten. Wenn wir unsere Beobachtungen und die theoretische Physikmodellierung zusammenführen, erhalten wir im Wesentlichen den physikalischen Prozess der Flüssigkeitskondensation auf einer Oberfläche“, sagt Dr. Karina Pombo-Garcia, die Forscherin hinter dem Projekt und jetzt Forschungsgruppenleiterin am Rosalind Franklin Institute in England.

Grenze an der Zellmembran

Die Tight-Junction-Proteine binden an die Oberfläche der Zellmembran an der Grenzfläche, an der sich die Zellen berühren. Wenn die Anzahl der dort gebundenen Proteine einen bestimmten Schwellenwert erreicht, kondensieren die Proteine zu einer Flüssigkeit, die schrittweise zu einem Tropfen auf der Zelloberfläche wächst. Schließlich verlängern sich diese Tropfen und berühren sich gegenseitig, um einen gleichmäßigen Gürtel um die Zellen zu bilden. Auf diese Weise dichten Tight Junctions die Räume zwischen den Zellen ab, um Haut und Organe luftdicht zu machen.

Bereits 2017 begann das Honigmann-Team zu vermuten, dass Tight-Junction-Proteine sich wie Flüssigkeiten verhalten könnten. „Wir haben viel Mühe darauf verwendet, herauszufinden, wie man diese flüssigkeitsartigen Eigenschaften messen und beschreiben kann“, sagt Prof. Honigmann. „Glücklicherweise waren wir zur richtigen Zeit am richtigen Ort.“

Wegbereiter der Kondensatbiologie

Die frühen Arbeiten, die zu dieser Entdeckung führten, wurden am Max-Planck-Institut für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) in Dresden durchgeführt. Die dortigen Forscher sind Wegbereiter der Kondensatbiologie, dem neu entdeckten Zweig der Biologie, der sich auf die Bildung großer Ansammlungen von Proteinen mit flüssigkeitsartigen Eigenschaften konzentriert.

„Die Kondensatbiologie ist ein vielversprechendes Forschungsfeld, weil es die Lücke zwischen den Skalen schließt“, betont Prof. Honigmann. Eines der allgemeinen Probleme in der Biologie sei bisher das Verständnis gewesen, wie Strukturen wie Zellorganellen aus der Vielzahl molekularer Wechselwirkungen im Zytoplasma entstehen. „Wir wissen jetzt, dass bestimmte Biomoleküle sich selbst zu Materialien wie Flüssigkeiten und Gelen organisieren können. Dies ermöglicht es uns, gut verstandene physikalische Konzepte wie Kondensation und andere Phasenübergänge zur Beschreibung der Strukturbildung in der Biologie anzupassen“, schließt Prof. Honigmann ab.