Anhoren
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Einem Forschungszusammenschluss ist es nun gelungen, jene Bedingungen künstlich zu erzeugen, die die Autophagie starten – ein potenzieller Durchbruch für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen.
Müllabfuhr, Selbstmord-Programm – für die Autophagie gibt es viele Analogien. Fakt ist, dass sie als eine Art Recycling dafür sorgt, dass nicht benötigte Zellbestandteile von Membran umschlossen und in ihre Grundbausteine zerlegt werden. Deshalb ist die Autophagie auch lebenswichtig: Sie verhindert, dass schädliche Aggregate entstehen und sorgt dafür, dass Nährstoffe wieder verfügbar sind. Einem Team unter Leitung von Prof. Dr. Claudine Kraft vom Exzellenzcluster CIBSS der Universität Freiburg und Dr. Florian Wilfling vom Max-Planck-Institut für Biophysik in Frankfurt ist es nun gelungen, jene Bedingungen zu entschlüsseln, die die Autophagie starten – mehr noch: Die Wissenschaftler haben es geschafft, diese Bedingungen auch künstlich zu erzeugen. Für ihre in Nature Cell Biology erschienenen Arbeit konnten sie den Abbau von nicht abbaubaren Molekülen in Hefezellen auslösen.
Von diesem gezielten Eingriff in Autophagie-Prozesse versprechen sich die Wissenschaftler Ansätze für den gezielten Abbau von Aggregaten, die in Form von Plaques ansonsten bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer eine entscheidende Rolle spielen. Auch die Wirksamkeit von Krebstherapien könnte mit den nun gewonnenen Erkenntnissen verbessert werden.
Schwache Molekül-Wechselwirkungen notwendig
Damit Zellbestandteile durch Autophagie abgebaut werden können, müssen sie in einem ersten Schritt als Abfall erkannt werden. Das geschieht durch Rezeptor- und weitere Adapter-Moleküle. Wie genau diese die weiteren Schritte auslösen, war allerdings bisher nicht bekannt. „Wir konnten zeigen, dass die Rezeptoren schwach an das zu entsorgende Material binden müssen, damit die Autophagie startet“, erklärt Prof. Kraft. „Binden sie zu stark, wird der Prozess nicht ausgelöst.“
Was zunächst kontraintuitiv klingt, konnten die Forschenden mithilfe von Computersimulationen und Experimenten an lebenden Hefezellen und menschlichen Zellen in Zellkultur erklären: Die schwache Bindung führt dazu, dass die Rezeptoren beweglich bleiben und zufällige Ansammlungen bilden. „Ist an einer Stelle eine kritische Konzentration erreicht, kommt es zu einer Phasenseparierung: Die Adapter-Moleküle finden sich zusammen und bilden einen Tropfen, ähnlich wie Öl in Wasser“, erklärt Krafts Kollege Dr. Wilfling. „Eine solche flüssige Ansammlung hat andere physikalische Eigenschaften als einzelne Moleküle und dient als flexible Plattform für alle weiteren an der Autophagie beteiligten Moleküle.“
Prozess künstlich steuerbar
Um ihre Hypothese zu prüfen, brachten die Forscher Viruspartikel in Hefezellen ein, die die Zellen normalerweise nicht abbauen können. Indem sie die Viruspartikel so veränderten, dass Autophagie-Rezeptoren schwach daran binden konnten, gelang es dann allerdings, den Abbau des störenden Virus auszulösen. Veränderten sie die Oberfläche jedoch so, dass die Rezeptoren stark daran banden, fand kein Abbau statt. Das sei ein vielversprechendes Ergebnis, denn es würde zeigen, dass gezielt in die Autophagie lebender Zellen eingegriffen werden kann, fassen die Wissenschaftler zusammen.
